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Chem | 上海藥物所合作發現抗流感病毒H1N1活性的類天然大環肟化合物

文章來源:上海藥物研究所  |  發布時間:2022-11-14  |  【打印】 【關閉

  

  流感病毒嚴重影響人類的生命健康,對世界公共衛生體系構成巨大威脅。在流感季節,每年有高達數百萬的重癥病例,有約25萬到50萬名患者死亡。流感病毒有著完整的吸附釋放的復制周期。在整個病毒復制過程中,人們針對病毒本身和宿主,發現了不同作用靶點的抗病毒藥物。然而,隨著流感病毒的變異,已有的抗流感藥物面臨嚴峻的耐藥形勢,迫切需要發展新的骨架分子,推進抗流感病毒藥物研發。

  天然產物是藥物研發的寶庫,它們對靶點的確定與先導化合物的發現起著非常重要的作用。盡管如此,天然產物存在分離量少、全合成復雜和分子編輯困難等挑戰。相反,類天然產物具有可獲得性強、結構多樣和功能豐富等特點,引起了藥物化學家的廣泛關注。特別是類天然大環化合物,它們是一類包含十二個或更多原子組成的環狀化合物,擁有特殊的3D構象,適當的剛性和柔性,不僅可增強與靶蛋白的選擇性和親和力,而且可以干預難成藥靶點,如蛋白-蛋白互作(PPI)。

  在抗流感病毒類天然產物的研究中,上海藥物所楊偉波課題組基于仿生模塊化的策略(Nat. Commun. 2020, 11, 2151.; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 9982-9992.; Nat. Commun. 2021, 12, 1304.),發展了Rh(III)催化雙分子雙碳氫鍵活化大環化反應。值得注意的是,該反應模式利用了原位產生導向基的方法,高化學選擇性地分別實現了串聯酰胺化-烷基化,串聯酰胺化-烯基化與串聯酰胺化-烯丙基大環化。這些成果為快速、高效地構建結構多樣性的類天然肟大環庫提供了有效的工具。

  近日,研究團隊對分子的構象進行了PMI分析,發現所得類天然肟大環庫除了含有直線型和平面型構象外,還具有不可多得的球型構象。最后,研究團隊對類天然肟大環庫進行表型篩選,結果表明這類化合物具有抗流感病毒H1N1的活性(其中活性最新化合物IC50 = 0.57 μM,CC50 > 100 μM,SI >176),進一步,通過構效關系發現,目標分子中的肟基和α,β不飽和基團對活性的保持不可或缺。在無細胞毒濃度下,先導化合物對病毒造成的細胞病變有很好的保護作用。同時,免疫熒光實驗證明目標化合物能夠顯著降低感染病毒核蛋白的熒光強度。相關成果于11月10日于Chem雜志在線發表。

  上海藥物所楊偉波研究員、黃蔚研究員、楊莉副研究員以及美國加州洛杉磯分校Kendall N. Houk教授為共同通訊作者。上海藥物所鄭明月研究員與左建平研究員為本研究給與了技術支持。上海藥物所研究生王浩、李中玉、畢童鈺、美國美國加州洛杉磯分校 Xiangyang Chen以及Jonathan J. Wong為共同第一作者。該研究項目得到了國家自然科學基金委NSFC(22171275)、科技部、中國科學院、上海市科委以及美國NSF等項目的資助。

  論文鏈接:https://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(22)00561-7

抗流感病毒H1N1活性的類天然大環肟化合物研究

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