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高棟組發現FOXA2驅動前列腺腫瘤細胞可塑性和KIT信號通路活化的機制

文章來源:分子細胞科學卓越創新中心  |  發布時間:2022-11-04  |  【打印】 【關閉

  

  11月3日,國際學術期刊Cancer Cell在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心高棟研究組題為 “FOXA2 drives lineage plasticity and KIT pathway activation in neuroendocrine prostate cancer”的研究論文。該研究工作揭示了FOXA2在調控前列腺腺癌向神經內分泌癌譜系轉變和KIT信號通路活化過程中的關鍵作用,發現KIT抑制劑具有治療神經內分泌前列腺癌的臨床應用前景。

  前列腺癌是歐美國家發病率第一,死亡率第二的男性惡性腫瘤,在我國男性中前列腺癌的發病率也呈快速上升趨勢。早期前列腺癌是具有管腔細胞譜系特征的腺癌,其腫瘤細胞的存活高度依賴于雄激素受體(androgen receptor, AR)信號通路,因此基于靶向AR的雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy, ADT)是早期前列腺癌病人的常用治療方法。雖然大多數病人在治療初期會產生應答,但是隨著治療時間的延長,會有相當一部分病人產生藥物抵抗,并且進一步發展成為去勢抵抗性前列腺癌。其中,神經內分泌前列腺癌是一種最為惡性的去勢抵抗性前列腺癌。然而,目前針對神經內分泌前列腺癌并沒有有效的治療方法。在過去數年的諸多相關研究中,由轉錄因子調控的細胞譜系可塑性引起的腫瘤進展和治療耐藥得到了科學界的密切關注。同樣在前列腺癌的研究中,腺癌-神經內分泌癌的譜系轉變也被認為是誘導耐藥性產生的重要因素。因此,鑒定直接驅動該譜系轉變的調控因子, 以及開發能夠直接用于臨床治療的潛在藥物迫在眉睫。

  為了尋找驅動前列腺癌譜系轉變過程中的關鍵調控因子,研究人員利用Tmprss2CreERT2/+; Ptenflox/flox; Trp53flox/flox; Rb1flox/flox; ChgaLSL-tdTomato/+小鼠模型特異性地在管腔細胞中敲除Pten; Trp53; Rb1基因,同時在管腔細胞起始的腺癌細胞中利用tdTomato信號實時監測神經內分泌細胞的特征基因Chga的表達,構建了前列腺腺癌向神經內分泌癌譜系轉變的小鼠模型。隨后研究人員對前列腺腺癌向神經內分泌癌譜系轉變不同進展階段的小鼠前列腺腫瘤樣本開展單細胞多組學測序,最終獲得107201個高質量的單細胞多組學數據;對細胞異質性、轉錄調控和微環境進行分析后,鑒定出FOXA2作為前列腺腺癌-神經內分泌癌譜系轉變的重要轉錄調控因子;進一步分析多個已發表的人前列腺腫瘤數據庫、單細胞測序結果和腫瘤患者的組織樣本,確認了FOXA2在神經內分泌前列腺癌中的重要作用。通過在神經內分泌腫瘤細胞中敲低FOXA2的表達,研究人員成功實現了將神經內分泌前列腺癌向腺癌的部分逆轉,驗證了FOXA2調控前列腺腺癌向神經內分泌癌譜系轉變中的作用。

  更重要的是,為了進一步尋找神經內分泌前列腺癌的治療靶點,研究人員通過對腫瘤微環境和FOXA2的染色質免疫共沉淀(ChIP-seq)分析發現,FOXA2可以直接調控KIT信號通路使其在神經內分泌前列腺腫瘤細胞中特異性激活。通過基因工程小鼠以及人源類器官培養,確定KIT信號通路調控神經內分泌前列腺腫瘤的生長。使用靶向KIT的shRNA和多種臨床級藥物,如伊馬替尼等均可以在體內和體外的情況下有效地抑制人和小鼠神經內分泌前列腺腫瘤的生長。

  該工作探究了FOXA2在介導前列腺腺癌-神經內分泌癌譜系轉變的分子機制,鑒定了KIT信號通路可以作為治療神經內分泌前列腺癌的關鍵靶點。此外,該工作強調了轉錄因子在研究細胞譜系可塑性的重要性,為治療由細胞可塑性引發的耐藥性腫瘤提供了一定的理論基礎。

  分子細胞卓越中心高棟研究員為該論文的通訊作者,博士后李飛為共同通訊作者,博士生韓銘、博士后李飛、博士生張曄晗為共同第一作者。該研究得到中山大學孫逸仙紀念醫院黃海教授、上海交通大學鄭俊克教授和北京大學白凡教授的大力支持。該工作獲中國科學院、國家自然科學基金委、科技部和上海市科委等經費支持。該工作得到分子細胞卓越中心基因組標簽計劃、動物實驗技術平臺、細胞生物學技術平臺和化學生物學技術平臺的支持。

  文章鏈接:https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00502-5 

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